西地那非

西地那非（Sildenafil）白色结晶粉末，分子式为C22H30N6O4S，密度为1.39g/cm3，又译昔多芬，是一种研发治疗心血管疾病药物时意外发明出的治疗男性勃起功能障碍药物，一般以其商业名称Viagra广为人知。不过相对于商品名西地那非在中国的俗名“伟哥”使用的更广泛，影响也更大。

中文名

西地那非

外文名

Sildenafil

译名

昔多芬

执行标准

国家药典

cas

139755-83-2

分子式

C22H30N6O4S

分子量

474.58

熔点

187～189℃

基本信息

中文名

西地那非

外文名

Sildenafil

译    名

昔多芬

执行标准

国家药典

cas

139755-83-2

分子式

C22H30N6O4S

分子量

474.58

熔    点

187～189℃

EINECS号:

252-082-4

别    名

万艾可/金戈

化合物简介

基本信息

中文名称：西地那非

英文名称：sildenafil

英文别名：SIDANAFIL;Sildenafil;viagTa;Revatio;

CAS号：139755-83-2

分子式：C22H30N6O4S

结构式：

分子量：474.57600

精确质量：474.20500

PSA：121.80000

LogP：2.56750

物化性质

外观与性状：白色结晶粉末

密度：1.39g/cm3

熔点：187-189°C

沸点：672.4ºC at 760 mmHg

闪点：360.5ºC

折射率：1.664

储存条件：Store in original container in a cool dark place.

蒸汽压：6.1E-18mmHg at 25°C

安全信息

海关编码：2933990090

危险类别码：R36/37/38

安全说明：S22; S24/25; S36; S26

危险品标志：Xi [1] 

分子结构数据

1、 摩尔折射率：126.02

2、 摩尔体积（cm/mol）：339.4

3、 等张比容（90.2K）：922.1

4、 表面张力（dyne/cm）：54.4

5、 极化率（10-24cm3）：49.96

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:1.5

2.氢键供体数量:1

3.氢键受体数量:7

4.可旋转化学键数量:7

5.互变异构体数量:3

6.拓扑分子极性表面积118

7.重原子数量:33

8.表面电荷:0

9.复杂度:838

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

合成方法

3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯和硫酸二甲酯混合，反应得到2-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯。将其悬浮于氢氧化钠溶液中，水解得2-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸。将该水解产物分批加到混酸中，硝化得1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酸。硝化产物用氯化亚砜氯化为酰氯后，再用浓氨水氨化，得1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺。该羧酰胺和二氯化锡二水物悬浮于乙醇中，回流还原，得4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺。将该还原产物、4-二甲氨基吡啶和三乙胺溶于二氯甲烷，再加入2-乙氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，酰化得4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺。该酰化产物在氢氧化钠水溶液和双氧水作用下，环合得5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]吡啶-7-酮。将环合产物分批加到氯磺酸中，得5-(5-氯磺基2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基 1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]吡啶-7-酮。将该氯磺化产物悬浮于乙醇，加入4-甲基哌嗪，搅拌得西地那非。

用途

为磷酸二酯酶(PDE)V选择性抑制剂，能增强在性刺激下NO释放引起的阴茎勃起生理反应。主要用于阴茎勃起功能障碍。 [2] 

化合物相关药品说明

发展历史

西地那非由美国辉瑞制药公司研发，最早是作为一个用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制剂而进入临床研究的。研究者希望西地那非能够通过释放生物活性物质一氧化氮舒张心血管平滑肌，达到扩张血管缓解心血管疾病的目的。但是临床研究显示，西地那非对心血管的作用并不能达到研究人员的预期，作为一个心血管药物，西地那非的表现是令人失望的，无法成长成为一个成功的治疗药物。1991年4月，西地那非的临床研究正式宣告失败，但受试者报告的一项副作用引起了研究人员的注意。研究员发现，治疗者在领过试药之后都不愿意交出余下的药物。追查之下，发现这一种药对病者的性生活有改善。在经辉瑞高层许可后，研究人员就西地那非对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究，并于1998年3月27日获得美国联邦食品和药品管理局的上市许可，成为令辉瑞公司名声大噪的一个产品。

概述

西地那非为1998年月4月美国首次上市的第1个口服抗阳萎药。许多研究业已证明。一氧化氮（NO）是引起海绵体平滑肌松弛和勃起的主要介质。西地那非为磷酸二酯酶（PDE）V选择性抑制剂，能增强在性刺激下NO释放引起的阴茎勃起生理反应。NO从神经末梢和内皮细胞释放出来与海绵体平滑肌上的受体结合，激活细胞内可溶性鸟苷酸环化酶，后者在Mn2+参与下，促使三磷酸鸟苷（GTP）变为环单磷酸鸟苷（cGMP),cGMP激活蛋白激酶G（PKG）和小部分蛋白激酶A（PKA），激活的PKG和PKA通过活化Ca2+泵使细胞内游离Ca2+水平降低，从而导致海绵体平滑肌松弛，动脉血流入，阴茎充血、坚硬、勃起。在人海绵体组织和血管平滑肌中存在PDE V，能使cGMP水解为GMP，阻断使阴茎勃起的NO-cGMP途径。西地那非为PDE V选择性抑制剂，能防止cGMP的降解，从而能加强性兴奋的阴茎勃起反应。体外试验表明，西地那非对PDE V的选择性超过对PDE其他同工酶。它对涉及心脏收缩的PDEⅢ无作用，但在较高剂量时能抑制存在于视网膜内的PDEⅥ，影响视觉。瓶装是美国进口才有的国内很难买得到的。

药理作用

西地那非为环磷酸鸟苷（cGMP）特异性5型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制药，是治疗ED的口服药物。正常人阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中体内一氧化氮（NO））的释放。一氧化氮激活阴茎海绵体平滑肌细胞内鸟苷酸环化酶，导致cGMP水平升高，使得海绵体内平滑肌松弛，海绵窦扩张，血液流入而使阴茎勃起。勃起功能障碍的患者主要是缘于阴茎海绵体平滑肌松弛障碍。西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够通过抑制海绵体内的PDE5对cGMP的分解，从而增强一氧化氮的作用。当性刺激引起局部一氧化氮释放时，西地那非抑制PDE5，可增加海绵体内cGMP水平，松弛海绵体平滑肌，血液流入海绵体。有研究表明勃起反应随剂量和血浆浓度的增加而增强，药效可持续4h（但较2h时弱）。体外实验显示西地那非对PDE5具有高选择性，这种选择性作用是PDE1的80多倍、PDE2和PDE4的700多倍、PDE3的4000倍。由于PDE3与心肌收缩力的控制有关，心肌不存在PDE5，因而西地那非无正性肌力作用，不直接影响心肌收缩功能。但西地那非可使体循环血管舒张，大剂量（100mg）口服时可导致卧位血压下降[平均最大降幅1.12/0.73kPa（8.4/5.5mmHg）]，且服药后1～2h血压下降最明显，故血药浓度峰值时，性活动可能诱发心脏事件。西地那非对PDE5的选择性作用仅是对PDE6的10倍，而PDE6是存在于视网膜中的一种酶，因此西地那非在高剂量或高血药浓度时可能引起色觉异常。除人海绵体平滑肌外，在血小板、血管、内脏平滑肌以及骨骼肌内也发现低浓度的PDE5存在。西地那非可能通过对这些组织中PDE5的抑制而增强抗血小板聚集（体外实验）、抑制血小板血栓形成（体内实验）以及舒张周围血管的作用（体内实验）。 [3] 

药代动力学

西地那非口服后吸收迅速，10～40min起效，绝对生物利用度约为40%。空腹口服30～120min后达血药浓度峰值（cmax），餐后口服90～180min达cmax。健康志愿者单剂口服100mg，24h后血药浓度约为2ng/ml，cmax为440ng/ml。肝功能异常、严重肾功能不全或65岁以上老年人用药后曲线下面积（AUC）升高。西地那非及其主要循环代谢产物（N-去甲基化物）均约有96%与血浆蛋白结合，蛋白结合率与药物总浓度无关。组织分布良好，分布容积（Vd）为105L。西地那非主要通过肝脏的微粒体酶细胞色素P450 3A4（CYP 3A4，主要途径）和细胞色素P450 2C9（CYP 2C9，次要途径）清除。其主要代谢产物（N-去甲基化物）具有与西地那非相似的PDE选择性，其血浆浓度约为西地那非的40%，因此西地那非的药理作用大约有20%来自于其代谢产物。西地那非及其代谢产物的消除半衰期约为4h，给药量的80%主要以代谢产物的形式经粪便排泄，13%经肾排泄。健康志愿者服药后90min，在精液中测得西地那非的量不足给药量的0.001%。 [3] 

适应证

用于治疗阴茎勃起功能障碍（ED）。 [3] 

禁忌证

1.对西地那非过敏者。

2.正在使用硝酸甘油、硝普钠或其他含有机硝酸盐者。 [3] 

用法用量

1.对大多数患者，推荐剂量为50mg，在性活动前约1h按需服用，服药后需有性刺激。但在性活动前0.5～4h内的任何时候服用均可，基于药效和耐受性，一天剂量可于25～100mg之间调整，一天用药勿超过1次。（1）肾功能不全时剂量 推荐严重肾功能不全者（肌酐清除率小于或等于30ml/min时，AUC和cmax几乎加倍）的起始剂量为25mg。（2）肝功能不全时剂量推荐肝功能损害者（如肝硬化时，AUC和cmax分别增高84%和47%）的起始剂量为25mg。

2.老年人剂量 推荐65岁以上老人的起始剂量为25mg。

3.其他疾病时剂量 （1）同时服用强效细胞色素P4503A4抑制剂及红霉素者的起始剂量以25mg为宜。（2）建议服用HIV蛋白酶抑制刺（如利托那韦）的患者，每48h内用西地那非剂量最多不超过25mg。 [3] 

不良反应

1.心血管系统：有发生心肌梗死、心源性猝死、心力衰竭、心律失常、低血压、脑出血、脑血栓形成、一过性局部缺血性休克和高血压等心血管不良反应事件报道，多数发生在性活动期间或刚结束时，个别发生在用药或性活动后数小时至数天内，甚至还有少量发生在服药后不久尚未进行性活动时。目前尚未确定这些反应是否由西地那非直接引起，还是由性活动、患者的心血管状况等多种因素共同作用而引起。

2.消化系统：可出现消化不良（7%）、腹泻（3%）；有口干、呕吐、吞咽困难、舌炎、齿龈炎、口腔炎、食管炎、胃炎、结肠炎、肝功能异常、直肠出血等报道。

3.血液：有贫血、白细胞减少的个案报道。

4.代谢/内分泌系统：有痛风、糖尿病、周围性水肿、高尿酸血症、低血糖反应、高钠血症等报道。

5.呼吸系统：可出现鼻塞（4%）；有哮喘、咽喉炎、鼻窦炎、支气管炎、多痰、咳嗽、呼吸困难等个案报道。

6.泌尿生殖系统：可出现尿道感染（3%）；有膀胱炎、夜尿增多、尿频、尿失禁、异常射精、生殖器水肿、缺乏性高潮等报道；也有引起阴茎勃起时间延长（超过4h）、异常勃起（痛性勃起超过6h）和血尿等个案报道。

7.中枢神经系统：可出现头痛（16%）、眩晕（2%）；有共济失调、肌张力过高、震颤、神经痛、神经病变、感觉异常、眩晕、抑郁、焦虑、失眠、嗜睡、多梦、反射迟缓、感觉迟钝、癫痫发作等个案报道。

8.肌肉骨骼系统：有关节疾病、肌肉痛、肌腱断裂、腱鞘炎、骨痛、肌无力、滑膜炎等个案报道。

9.皮肤：可出现面部潮红（10%）、皮疹（2%），有荨麻疹、单纯性疱疹、瘙痒、皮肤溃疡、接触性皮炎、剥脱性皮炎等个案报道。

10.眼：有瞳孔扩大、结膜炎、眼出血、白内障、眼干、眼痛、畏光、红眼或眼部充血、眼部烧灼感、眼部肿胀和压迫感、眼内压增高、视网膜血管病变或出血、玻璃体剥离、黄斑周围水肿等报道。还可出现轻度的一过性视觉异常（3%），主要表现为视物色淡、光感增强、视物模糊以及复视、短暂视觉丧失或视力下降等。

11.耳：有耳鸣、耳聋的报道。

12.其他：还可出现全身反应，如休克、乏力、疼痛（如胸痛）、寒战、过敏反应等。 [3] 

后遗反应

最常见的为头痛、面部潮红、消化不良和肌肉疼痛，其次为鼻塞、腹泻、头晕和皮疹。偶见短暂性视力异常，通常为色辨别力损害或对光敏感性增加，发生率100mg剂量常高于50mg剂量。西地那非的后遗反应有严重心脏事件（包括心肌梗死、突然心脏病死亡、室性心律失常、脑血管出血、短暂缺血性发作、高血压），癫疒间发作、忧虑、异常勃起（疼痛、勃起持续超过6h）、血尿、复视、短暂性视丧失、视力降低、眼渗血、眼烧灼、眼肿胀、眼内压升高、视网膜血管病或出血、玻璃体脱离/牵引和斑点性水肿。

注意事项

1.慎用（1）色素视网膜炎或其他视网膜畸形的患者（因少数患者可能有视网膜磷酸二酯酶的遗传性基因异常）。（2）最近6个月内曾发生心肌梗死、脑卒中、休克或致死性心律失常患者。（3）低血压或高血压、心力衰竭、缺血性心脏病患者。（4）出血性疾病或处于消化性溃疡活动期的患者。（5）可引起阴茎异常勃起的疾病患者（如镰形细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病）。（6）阴茎解剖畸形者（如阴茎弯曲、阴茎海绵体纤维变性或硬结）。

2.药物对儿童的影响 西地那非不适用于儿童（尤其是新生儿）。

3.药物对老人的影响 有研究表明，健康老年志愿者（不小于65岁）对西地那非的清除率降低，曲线下面积增加40%。鉴于血药浓度较高可能增加不良反应，故西地那非起始剂量应减小。

4.药物对妊娠的影响 美国药品和食品管理局（FDA）对西地那非的妊娠安全性分级为B级。

5.药物对哺乳的影响 西地那非是否随乳汁分泌尚不明确。

6.西地那非不适用于妇女。

7.给予西地那非治疗ED的同时，应对其相关病因进行治疗。此外，在没有性刺激时，西地那非的推荐剂量不起作用。

8.西地那非引起的仰卧位血压短暂性降低通常对大多数患者可以不计，但仍要仔细斟酌这种血管舒张效应是否会给低血压或其他心血管疾病患者带来不良后果，尤其是在性活动时（在已有心血管危险因素存在时，性活动对心脏有潜在的危险）。故对已有心血管疾病的患者，不宜使用西地那非治疗勃起功能障碍。

9.在性活动开始时，若出现心绞痛、头晕、恶心等症状，须终止性活动。

10.用药后若阴茎持续勃起超过4h，应给予相应治疗；若异常勃起未得到及时处理，阴茎组织可能受到损害并导致永久性的勃起功能丧失。

11.其他治疗勃起功能障碍的方法与西地那非合用的安全性和有效性尚待研究，故暂不推荐联合用药。

12.患者服用西地那非后，何时可以安全地服用硝酸酯类药物，目前尚不清楚。

13.有研究表明，健康志愿者单次剂量增至800mg，不良反应与低剂量时相似，但发生率增加。当用药过量时，应根据需要采取常规支持疗法。由于西地那非与血浆蛋白结合率高，且不从尿中清除，因此血液透析不会增加清除率。 [3] 

相互作用

1.（1）与CYP450 3A4酶抑制药（如酮康唑、伊曲康唑、红霉索）及CYP450的非特异性抑制药（如西咪替丁）合用时，西地那非的AUC升高而清除率降低。（2）与HIV蛋白酶抑制药[如沙奎那韦、利托那韦（Ritonavir）]合用，西地那非的cmax和AUC增高，而沙奎那韦和利托那韦稳态时的药动学不受影响。（3）与袢利尿药、保钾利尿药和非选择性β受体阻滞药合用，可使西地那非的活性代谢产物（N-去甲基西地那非）的AUC分别增加62%和102%，但这种影响无临床意义。（4）与CYP4503A4的诱导药（如利福平）合用可能降低西地那非血浆水平。（5）与CYP450 2C9抑制药（如甲苯磺丁脲、华法林）合用时，未见明显相互作用。（6）与CYP450 2D6酶抑制药（如选择性5-羟色胺再摄取抑制药、三环类抗抑郁药）、噻嗪类药物及噻嗪类利尿药、血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂等合用，对西地那非药动学无影响。

2.高血压患者同时服用西地那非（100mg）和氨氯地平（5mg或10mg），仰卧位收缩压平均进一步降低1.06kPa（8mmHg），舒张压平均进一步降低0.93kPa（7mmHg）。

3.与α受体阻滞药（如多沙唑嗪）合用，可能会引起某些患者的低血压症状。因此，西地那非剂量如超过25mg，则不应在服用α受体阻滞药4h之内服用。

4.与有机硝酸酯类合用时，西地那非可抑制PDE5进而影响cGMP的降解，可能使血压极度下降，应禁止合用。

5.体外实验发现西地那非可增强硝普钠的抗人类血小板凝聚作用。

6.与肝素台用，对麻醉兔出血时间的延长有叠加作用，但未进行过类似的人体研究。

7.与阿司匹林合用，对出血时间没有影响。

8.单剂抗酸药（氢氧化化化镁或氢氧化化铝）对西地那非的生物利用度没有影响。药物-酒精/尼古丁相互作用有研究表明，健康志愿者平均最大血浆酒精浓度为0.08%时，西地那非（50mg）不增强酒精的降压作用。药物-食物相互作用高脂肪饮食可降低西地那非的吸收速率，达峰时间平均延迟60min,cmax平均下降29%。 [3]